Tumore della cervice uterina: pembrolizumab più chemioradioterapia concomitante riduce del 30% il rischio di progressione della malattia o morte rispetto alla sola chemioradioterapia concomitante

RAHWAY, N.J., 22 ottobre 2023 – Uno studio coordinato da una ricercatrice italiana, laProfessoressa Domenica Lorusso, può cambiare lo standard di cura deltumore della cervice uterina localmente avanzato, per il quale negli ultimi 20anni non ci sono stati progressi significativi. Lo studio registrativo di Fase 3KEYNOTE-A18, conosciuto anche come ENGOT-cx11/GOG-3047, ha valutatopembrolizumab, terapia anti-PD1 di MSD, in combinazione con radioterapia afasci esterni (EBRT) più chemioterapia concomitante, seguita da brachiterapia(conosciuta anche come chemioradioterapia concomitante) nelle pazienti contumore della cervice di nuova diagnosi localmente avanzato a rischio elevato (stadio FIGO 20141B2-2B con linfonodi positivi, e stadio 3-4A con o senza linfonodi positivi). I risultati dello studiomostrano che pembrolizumab, in combinazione con chemioradioterapia concomitante,ha prodotto in queste pazienti un miglioramento statisticamente significativo eclinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS)rispetto alla sola chemioradioterapia concomitante. I risultati sono statipresentati per la prima volta in una sessione di presentazione di un abstractlate-breaking al Congresso 2023 della Società Europeadi Oncologia Medica (European Society for Medical Oncology - ESMO)(abstract #LBA38).  

Al follow-up mediano di 17.9 mesi (intervallo, 0.9-31.0), il regime conpembrolizumab ha ridotto il rischio di progressione o morte del 30% (HR=0,70[CI 95%, 0.55-0.89]; p=0.0020) rispetto alla sola chemioradioterapiaconcomitante in queste pazienti. La PFS mediana non è stata raggiunta inentrambi i gruppi. Il tasso di PFS a 24 mesi era del 67.8% nelle pazientitrattate con il regime con pembrolizumab rispetto al 57.3% in quelle trattatecon la sola chemioradioterapia concomitante. Oltre al miglioramento della PFS, è statoosservato un trend favorevole della sopravvivenza globale (OS), l’altroendpoint primario dello studio, per il regime con pembrolizumab rispetto allasola chemioradioterapia concomitante (HR=0.73 [CI 95%, 0.49-1.07]); con solo 103 eventi in entrambi i gruppi, idati di OS non sono maturi e non hanno raggiunto la significatività statisticaal momento dell’analisi ad interim. Lo studio sta procedendo ed è in corso ilfollow-up di OS. Il profilo di sicurezza di pembrolizumab è coerente con quelloosservato negli studi precedenti; non sono stati identificati nuovi segnali disicurezza.

“KEYNOTE-A18 èil primo studio di Fase 3 in cui l’immunoterapia ha dimostrato un miglioramentodella sopravvivenza libera da progressione rispetto allo standard di cura inquesta popolazione di pazienti - spiega Domenica Lorusso, PrincipalInvestigator dello studio KEYNOTE-A18,lead investigator per ENGOT, Responsabile UOC Programmazione Ricerca Clinica dellaFondazione Policlinico Universitario A.Gemelli IRCCS di Roma e Professore Ordinario di Ginecologia e Ostetricia Università Humanitas diMilano -. I risultati di questo studio, chemostrano che il regime a base di pembrolizumab ha ridotto il rischio diprogressione o morte del 30% rispetto alla sola chemioradioterapiaconcomitante, sono particolarmente rilevanti, soprattutto se si considera cheper le pazienti di nuova diagnosi con tumore della cervice uterina localmenteavanzato ad alto rischio non ci sono stati progressi delle opzioni terapeuticheper 20 anni”. “I risultati di KEYNOTE-A18, che ha coinvolto circa 1000 pazienti, cambierannolo standard di cura – continua la Prof.ssa Lorusso -. L’immunoterapia èrisultata vincente in questa neoplasia, quasi sempre causata dall’HPV, ilPapillomavirus umano, la più frequente infezione sessualmente trasmessa. Ildisegno dello studio consente di sommare i benefici a lungo terminedell’immunoterapia con l’efficacia immediata della chemioradioterapia, nellafase critica iniziale di stimolazione del sistema immunitario”.

Ogni anno, inItalia, si stimano circa 2400 nuove diagnosi di questa neoplasia. “Oggi abbiamo adisposizione sia la prevenzione primaria con la vaccinazione anti-HPV, sia laprevenzione secondaria con lo screening attraverso il Pap test o il test HPV - afferma Saverio Cinieri, Presidente AIOM (AssociazioneItaliana di Oncologia Medica) -. Le ‘Call to action’ promosse dall’OrganizzazioneMondiale della Sanità, dalla European CanCer Organisation e dallo ‘Europe’sBeating Cancer Plan’ della Commissione Europea mirano a eliminare il tumoredella cervice uterina e tutti quelli HPV correlati entro il 2030. Un obiettivodal quale siamo ancora lontani se pensiamo alle tre aree di intervento: le coperturevaccinali per HPV, lo screening e l’accesso ai trattamenti tempestivi perlesioni o cancro della cervice uterina. Per questo servono strumenti sempre piùmirati ed efficaci, come la combinazione di immunoterapia e chemioradioterapia. Lo studio KEYNOTE-A18 evidenzia l’alto livello dei ricercatoriitaliani, che sono in grado di aprire nuove frontiere nella sfida allamalattia”.

“Il tumore della cervice è il quarto tumore più comune nelle donne alivello mondiale; tuttavia, negli ultimi vent’anni, i progressi terapeuticisono stati limitati per le pazienti con malattia localmente avanzata”, affermail dott. Gursel Aktan, Vicepresidente, global clinical development, MerckResearch Laboratories. “I risultati positivi dello studio KEYNOTE-A18dimostrano il potenziale di pembrolizumab in combinazione conchemioradioterapia concomitante come nuova opzione terapeutica per le pazienticon tumore della cervice a rischio elevato, basandosi sul ruolo consolidato dipembrolizumab per alcune pazienti con carcinoma della cervice in fase avanzatae sui nostri sforzi di ricerca negli stadi più precoci della malattia”.

MSD ha annunciato inprecedenza che sulla base di questi risultati positivi la Food and DrugAdministration (FDA) americana ha concesso la revisione prioritaria per unarichiesta di licenza biologica supplementare (sBLA) per pembrolizumab incombinazione con chemioradioterapia concomitante per il trattamento dellepazienti con nuova diagnosi di tumore della cervice localmente avanzato ad altorischio. La FDA ha fissato un Prescription Drug User Fee Act, o azione target,con data 20 gennaio 2024. I risultati vengono discussi anche con le autoritàregolatorie di tutto il mondo.

Negli Stati Uniti, pembrolizumab è stato approvato per due indicazioni neltumore della cervice: in combinazione con chemioterapia, con o senzabevacizumab, per il trattamento delle pazienti con tumore della cervice persistente,ricorrente o metastatico con espressione di PD-L1 (Combined Positive Score[CPS] ≥1) determinato con un test approvato dalla FDA;e come agente singolo, per il trattamento delle pazienti con tumore dellacervice ricorrente o metastatico con progressione di malattia durante o dopo lachemioterapia con espressione PD-L1 (CPS ≥1) determinato con un test approvatodalla FDA.

In Europa pembrolizumab è indicato in associazione a chemioterapia con osenza bevacizumab nel trattamento del carcinoma della cervice persistente,ricorrente o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥1.

 Come annunciato, al Congresso ESMO 2023 verrannopresentati dati relativi a oltre 15 tipi di tumore, provenienti dall'ampio portafogliooncologico e dalla pipeline sperimentale di MSD.

Lostudio KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11/GOG-3047 e i dati supplementari

KEYNOTE-A18, conosciuto anche come ENGOT-cx11/GOG-3047, èuno studio di Fase 3 (ClinicalTrials.gov, NCT04221945) randomizzato, in doppio cieco, sponsorizzato da MSD econdotto in collaborazione con i gruppi European Network for GynaecologicalOncology Trial (ENGOT) e la GOG Foundation, Inc. (GOG) che valuta pembrolizumabin combinazione con radioterapia a fasci esterni (EBRT) più chemioterapiaconcomitante (cisplatino), seguita da brachiterapia (conosciuta anche comechemio-radioterapia concomitante) rispetto a placebo più chemioradioterapiaconcomitante per il trattamento del tumore della cervice localmente avanzato dinuova diagnosi a rischio elevato (stadio FIGO 2014 1B2-2B con linfonodipositivi, e stadio 3-4A con o senza linfonodi positivi) nel caso in cui lepazienti vengano trattate con intento definitivo. Gli endpoint primari sono PFSe OS, e gli endpoint secondari includono il tasso di risposta completa, iltasso di risposta oggettiva e la sicurezza. Lo studio ha arruolato 1.060pazienti che sono state randomizzate a ricevere:

·       Pembrolizumab (200 mg pervia endovenosa [IV]) il giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane seguito dapembrolizumab (400 mg IV) il giorno 1 di ogni ciclo di sei settimane (Q6W) perulteriori 15 cicli più chemioradioterapia concomitante (cisplatino 40 mg/m²IV una volta alla settimana [QW] per cinque o sei settimane più EBRT seguito dabrachiterapia con una dose minima totale di 80 Gy per volume-diretto e 75 Gyper punto-diretto somministrati con una durata complessiva del trattamentoradioterapico non superiore a 50 giorni (con estensione fino ad un massimo di56 giorni per ritardi imprevisti); oppure

·       Placebo piùchemioradioterapia concomitante (cisplatino 40 mg/m² IV QW percinque o sei settimane più EBRT seguito da brachiterapia con una dose minimatotale di 80 Gy per volume-diretto e 75 Gy per punto-diretto somministrati conuna durata complessiva del trattamento radioterapico non superiore a 50 giorni(con estensione fino ad un massimo di 56 giorni per ritardi imprevisti).

Il profilo di sicurezza di pembrolizumab è risultatocoerente con quello osservato negli studi precedenti. Gli eventi avversiderivanti dal trattamento (TRAEs) si sono verificati nel 96% delle pazientitrattate con il regime con pembrolizumab e nel 96% di quelle trattate con ilregime con placebo; i TRAEs di Grado 3-5 sono stati riscontrati nel 67% rispettoal 60.6%, rispettivamente. Gli eventi avversi derivanti dal trattamento hannocausato l’interruzione di tutti i trattamenti dello studio nello 0% dellepazienti trattate con il regime con pembrolizumab e nello 0.2% di quelletrattate con il regime con placebo. Inoltre, i TRAEs hanno causato la morte in duepazienti (0.4%) con il regime con pembrolizumab e in due (0.4%) pazienti nelregime con placebo. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Gli eventi avversi (AEs) immunomediati di ogni grado sisono verificati nel 32.6% delle pazienti trattate con il regime conpembrolizumab e nell’11.7% di quelle trattate con il regime con placebo. Glieventi avversi immunomediati di Grado 3-5 sono stati osservati nel 4.2% e nell’1.1%,rispettivamente. Il più comune evento avverso immunomediato di ogni grado(risultato in più di due pazienti) è stato l’ipotiroidismo (19.3%) nellepazienti trattate con il regime con pembrolizumab. Gli AEs immunomediati nonhanno causato la morte in nessuno dei due bracci.

La ricerca di MSD nei tumori del seno e nei tumoriginecologici

MDS sta portando avanti la ricerca con l’obiettivo dimigliorare i risultati delle pazienti affette da tumore del seno e da tumoriginecologici (ovaio, cervice e endometrio). MSD ha un programma di sviluppoclinico completo per questi tumori, che comprende più di 20 studi di Fase 3sponsorizzati da MSD che valutano pembrolizumab come monoterapia e in combinazionecon altri farmaci. Negli Stati Uniti pembrolizumab è attualmente approvato perdue indicazioni nel tumore del seno triplo negativo e per quattro indicazioninei tumori ginecologici. Tra gli sforzi di ricerca di MSD figurano studi focalizzatisulla valutazione di pembrolizumab negli stadi iniziali di questi tumori,incluso KEYNOTE-A18, nonché sull'identificazione di nuove combinazioni ecoformulazioni con pembrolizumab.

Il programma clinico di MSD nei tumori in fase iniziale

Individuare il tumore in uno stadio precoce può offrireai pazienti una maggiore possibilità di sopravvivenza a lungo termine. Numerositumori si considerano maggiormente trattabili e potenzialmente curabili nellefasi precoci della malattia. Sulla base della profonda comprensione del ruolodi pembrolizumab nei tumori in stadio avanzato, MSD lo sta valutando neglistadi precoci, con più di 25 studi registrativi in corso in diversi tipi ditumore, tra cui lo studio KEYNOTE-A18.

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