Datopotamab Deruxtecan prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario HR positivo, HER2-low o Negativo

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd), in base airisultati positivi dello studio registrativo di fase 3 TROPION-Breast01, hadimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente rilevante dellasopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia sceltadallo sperimentatore in pazienti con carcinoma mammario inoperabile ometastatico ormono-positivo (HR), HER2 Low o negativo (IHC 0, IHC 1+ o IHC2+/ISH) precedentemente trattati con una terapia endocrina e almeno una terapiasistemica. Questi dati, i primi di 2 presentazioni Late Breaking parte delprogramma di sviluppo clinico di datopotamab deruxtecan, sono stati presentatidurante la terza sessione Presidenziale del Congresso della Società Europea diOncologia Medica (#ESMO23) 2023.Datopotamab deruxtecan è un anticorpo farmaco-coniugato specificamenteingegnerizzato per essere diretto contro la proteina TROP2, sviluppato ecommercializzato congiuntamente da Daiichi Sankyo e AstraZeneca. Nell’analisi del doppio endpoint primario, datopotamab deruxtecan ha ridotto ilrischio diprogressione della malattia o di morte del 37% rispetto allachemioterapia scelta dallo sperimentatore (hazard ratio [HR] = 0,63; intervallodi confidenza [IC] al 95%: 0,52-0,76; p<0,0001) in pazienti con carcinomamammario metastatico HR positivo, HER2Low o negativo, come valutato dallarevisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review,BICR). La PFS mediana è stata di 6,9 mesi nelle pazienti trattate con datopotamabderuxtecan rispetto ai 4,9 mesi di quelle trattate con chemioterapia. Ilbeneficio osservato in termini di PFS è risultato consistente in tutti isottogruppi. I risultati hanno anche mostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR)confermato del 36,4% nelle pazienti trattate con datopotamabderuxtecan rispetto a un ORR del 22,9% nei pazienti trattati con chemioterapia.Per il doppio endpoint primario della sopravvivenza globale (OS), i risultatiad interim hanno favorito numericamente datopotamab deruxtecan rispetto allachemioterapia (HR 0,84; 95% IC: 0,62-1,14), tuttavia i risultati non hannoraggiunto la significatività statistica al momento del cut-off dei dati. Lostudio è attualmente in corso per valutare la OS.
“In Italia vivono circa52mila persone con tumore della mammella metastatico – spiega Michelino De Laurentiis,Direttore del Dipartimento di Oncologia Senologica e Toraco-Polmonare, IstitutoNazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli -. Nonostante i benefici inizialidella terapia endocrina, la maggior parte delle pazienti con carcinoma mammariometastatico HR positivo e HER2 low o negativo va incontro a progressione dellamalattia, che richiede un ulteriore trattamento con la chemioterapia. Nellostudio TROPION-Breast01, datopotamab deruxtecan ha ridotto di oltre un terzo ilrischio di progressione della malattia o di morte delle pazienti e, nelcomplesso, ha fatto registrare meno eventi avversi gravi correlati altrattamento rispetto alla chemioterapia standard, mostrando così il suopotenziale nel diventare un nuovo standard di cura in un contesto terapeuticoin cui vi è un bisogno clinico insoddisfatto”. “Gli anticorpi farmaco-coniugatiassociano a un agente citotossico un anticorpo diretto verso un bersaglio chesi trova sulla cellula tumorale – continua il Prof. De Laurentiis –. Sono progettati per combattere iltumore e rilasciare agenti citotossici che concentrano la loro attività sullecellule tumorali, riducendo al minimo gli effetti collaterali. Va evidenziatal’efficacia di datopotamab deruxtecan anche nei tumori HER2-low, che non hannoalta espressione o amplificazione del recettore HER2 e costituiscono il 55% ditutti i carcinomi mammari”.

Datopotamab deruxtecan ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole rispettoalla chemioterapia, senza che siano stati identificati nuovi segnali disicurezza. Eventi avversi correlati al trattamento (treatment-related adverseevents, TRAE) di grado 3 o superiore si sono verificati nel 21% e nel 45% deipazienti rispettivamente nel braccio datopotamab deruxtecan e chemioterapia.Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore più comunisono stati neutropenia (1% vs. 31%), stomatite (6% vs. 3%), fatigue (2% vs. 2%)e anemia (1% vs. 2%). Nel braccio datopotamab deruxtecan, il tasso di malattiainterstiziale polmonare (ILD di qualsiasi grado) è stato basso (3%) e lamaggior parte degli eventi è stata di basso grado. Si è verificato un evento diILD di grado 5 giudicato correlato al farmaco da un comitato indipendente. Lacausa primaria del decesso in questo caso è stata attribuita dallosperimentatore alla progressione della malattia.

“Questi risultatistatisticamente e clinicamente significativi dello studio TROPION-Breast01supportano datopotamab deruxtecan come nuovo potenziale standard di trattamentoper pazienti con carcinoma mammario avanzato HR positivo, HER2 Low o negativo,nel setting dopo terapia endocrina”, ha dichiarato Ken Takeshita, MD,Capo Globale, R&S di Daiichi Sankyo. “Irisultati convalidano ulteriormente l’applicabilità della tecnologia DXd diDaiichi Sankyo ad altri bersagli, come il TROP2, e non vediamo l’ora di averela possibilità di offrire il nostro secondo anticorpo farmaco-coniugato apazienti affetti da tumore al seno”.

“Con questi risultatidello studio TROPION-Breast01, datopotamab deruxtecan ha il potenziale permigliorare significativamente le aspettative di trattamento per pazienti concarcinoma mammario metastatico HR positivo, HER2Low o negativo, offrendoun’opzione terapeutica efficace e meglio tollerata dopo la terapia endocrina euna sola linea di chemioterapia”, ha commentato Susan Galbraith,MBBChir, PhD, Vice Presidente esecutivo R&S in Oncologia di AstraZeneca. “Siamo ansiosi di proseguire lediscussioni con le autorità regolatorie con l’obiettivo di rendere disponibileil prima possibile questo anticorpo farmaco-coniugato anti-TROP2 ai pazienticandidati a riceverlo.”

Dopo la terapia endocrina, i trattamenti precedenti più comunementeutilizzati per i pazienti nei bracci datopotamab deruxtecan e chemioterapiaincludevano rispettivamente da una (63% vs. 61%) a due (37% vs. 38%) linee dichemioterapia e inibitori CDK4/6 (82% vs. 78%). All’analisi dei dati del 17luglio 2023, 93 pazienti risultavano rimaste in trattamento con datopotamabderuxtecan e 39 in chemioterapia.Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno in corso due studi di fase 3 che valutanodatopotamab deruxtecan nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC).TROPION-Breast02 sta confrontando datopotamab deruxtecan con la chemioterapiain pazienti con TNBC localmente recidivato inoperabile o metastatico, nonprecedentemente trattato non candidabili alla terapia anti-PD-1/PD-L1.TROPION-Breast03 sta valutando datopotamab deruxtecan in associazione o menocon durvalumab rispetto alla terapia scelta dallo sperimentatore in pazienticon TNBC in stadio da 1 a 3, con malattia residua dopo terapia neoadiuvante.